by G. H. | Nov 20, 2018 | Anti Aging, Arthrosetherapie, News
BMP9: Eine potentere Alternative zu BMP2 und BMP7 für die klinische Anwendung?
Ehnert S, Freude T, Lacorte P, Schröter S, Ochs G, Nussler A
Fragestellung: Bone morphogenetic proteins (BMPs) spielen eine entscheidende Rolle bei der Proliferation und Reifung von Osteoblasten. Seit einigen Jahren werden BMP-2 und BMP-7 klinisch angewendet. Trotz der nachgewiesenen positiven Effekten dieser rekombinanten humanen (rh)BMPs bei der Behandlung von Pseudarthrosen, ist die Anwendung mit hohen Kosten verbunden. Darüber hinaus existieren Berichte über Komplikationen (vertebrale Osteolyse, Radikulopathie, Weichteilschwellung) und hohe Ausfallraten. Adenovirale Überexpression verschiedener BMPs zeigte, dass BMP9 eines der potentesten osteogenen BMPs ist. Allerdings konnte BMP9 lange nicht als rekombinantes Protein hergestellt werden, wodurch wenig über dessen direkte biologische Funktion bekannt ist. Ziel dieser Arbeit ist es deshalb, die osteogenen Effekte von rhBMP9, im Vergleich zu rhBMP2 und rhBMP7, auf humane Osteoblasten zu untersuchen.
Methodik: Primäre humane Osteoblasten wurden durch Kollagenaseverdau aus Spongiosa von Patienten gewonnen (Ethikgenehmigung 364/2012BO2). Als Kontrolle dienten murine prämyoblastische Vorläuferzellen (C2C12 Zellen). Die Zellen wurden mit rhBMP2, rhBMP7 oder rhBMP9 stimuliert. Als funktionelle Parameter wurden Viabilität/Proliferation, Alkalische Phosphatase (AP) Aktivität sowie Bildung mineralisierter Matrix (von Kossa und Alizarin Rot Färbung) bestimmt. Genexpressionsänderungen wurden mittels RT-PCR bestimmt. Die Ergebnisse der Gruppen wurden mittels ANOVA verglichen.
Ergebnisse und Schlussfolgerung: Im Durchschnitt induzieren alle drei eingesetzten rhBMPs die Proliferation oder AP-Aktivität der primären humanen Osteoblasten. In beiden Fällen wird dadurch mehr Phosphat für die Bildung Mineralisierter Matrix bereitgestellt. Interessanterweise, mussten von rhBMP9 (5-10 ng/ml) weit weniger Protein eingesetzt werden um vergleichbare Ergebnisse zu rhBMP2 (50-100 ng/ml) und rhBMP7 (50-100 ng/ml) zu erreichen. Allerdings entspricht die Ausfallrate den klinischen Berichten und es konnte kein signifikanter Unterschied zwischen den 3 untersuchten rhBMPs ermittelt werden. Die Ausfallrate scheint indirekt im Zusammenhang mit die Aktivierung (kanonisch und nicht-kanonisch) des Wnt Signalweges zu stehen, da es in der Respondergruppe signifikante Unterschiede in der Genexpression der bekannten Wnt Inhibitoren SOST, DKK1 und DKK2 gibt. Dies wird bestätigt durch Versuche mit C2C12 Zellen, in welchen der Zellkulturüberstand der Osteoblasten die Effekte von rhBMP9 neutralisierte.
Zusammenfassend, bestätigen unsere Ergebnisse die Annahme, dass rhBMP9 eine potentere Alternative zu rhBMP2 und rhBMP7 darstellt, da für vergleichbare Effekte nur ca. 1/10 des rekombinanten Proteins benötigt wurde. Allerdings zeigte rhBMP9 in vitro dieselbe Ausfallrate wie rhBMP2 und rhBMP7. Bedingt durch die Regulation der Wnt Inhibitoren SOST, DKK1 und DKK2 scheint die Ausfallrate indirekt im Zusammenhang mit der Aktivierung des Wnt Signalweges zu stehen. Durch die genaue Identifizierung dieser Mechanismen könnte die BMP Therapie weiter optimiert werden.
Deutscher Kongress für Orthopädie und Unfallchirurgie (DKOU 2014). Berlin, 28.-31.10.2014. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2014. DocGR12-1109
doi: 10.3205/14dkou477, urn:nbn:de:0183-14dkou4776
Published: October 13, 2014
© 2014 Ehnert et al.
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by G. H. | Nov 12, 2018 | Anti Aging, News, Rheumatologie + Osteoporose
Stimulation der Knochenheilung durch eine zeitlich verzögerte Freisetzung von Bone-morphogenetic-protein-2 (BMP-2) aus einer Implantatbeschichtung
Faßbender M, Strobel C, Minkwitz S, Schmidmaier G, Wildemann B
Fragestellung: Die Frakturheilung ist durch eine zeitlich koordinierte Zellaktivität gekennzeichnet und BMP-2 stellt einen der wichtigsten regulierenden Faktoren dar. Die BMP-2 Expression im Heilungsverlauf wird früh induziert, allerdings erfolgt eine weitere Erhöhung während der späteren Osteogenese. Es gibt Hinweise, dass eine spätere Applikation effektiver für die Stimulation der Heilung sein kann. In dieser Studie wurde der Effekt der verzögerten BMP-2 Gabe aus einer Implantat-Beschichtung im Modell mit beeinträchtigter Knochenheilung [1] untersucht.
Methodik: Titan-Kirschner-Drähte wurden mit Poly(D,L-Laktid) (PDLLA) sowie BMP-2 (2.5% w/w in PDLLA) beschichtet. Die in-vitro Elution zeigte eine langsam ansteigende Freisetzung des inkorporierten BMP-2 bis Tag 35. Bei Ratten wurde die Tibia osteotomiert und mit PDLLA- (Kontrolle) oder mit PDLLA/BMP-2-beschichteten Drähten stabilisiert. Die Heilung wurde computertomographisch, histologisch und biomechanisch verfolgt (Tag 10, 28, 42 und 84 post-operativ; n=4-9 Tiere je Gruppe/Methode/Zeitpunkt). Statistik: Mann-Whitney Test.
Ergebnisse und Schlussfolgerung: Die Computertomographie zeigte eine gesteigerte Bildung von mineralisiertem Kallus sowie ein beschleunigtes Remodelling in der BMP-2 Gruppe mit einem signifikanten erhöhten Verhältnis Knochen-/Gesamtkallus-Volumen (p=0,02) am Tag 42. Histologisch war am Tag 10 die Kallusfläche beider Gruppen identisch; allerdings zeigte sich eine Gefäßreduktion (p=0,004) in der BMP-2 Gruppe. Die histologische Auswertung an den Tagen 28 – 84 ergab keine Unterschiede in der Kallusgröße jedoch eine in der BMP-2 Gruppe signifikant erhöhte Mineralisierung am Tag 42 und 84 (p=0,04). Die biomechanische Steifigkeit der osteotomierten Tibia war im Vergleich zu intakten Seite in der BMP-2 Gruppe zu allen Zeitpunkten gegenüber der Kontrolle erhöht mit signifikanten Unterschieden am Tag 42 (p=0,05).
Zusammenfassend zeigte sich ein verbesserter Heilungsverlaufes bei verzögerter BMP-2 Applikation gegenüber der Kontrolle. In einer früheren Studie war eine Beschichtung gewählt worden, die ca. 50% des Wachstumsfaktors innerhalb der ersten 48 h freisetzt [2]. Die Gefäßdichte war dort gegenüber der Kontrolle ebenfalls reduziert, allerdings im Vergleich zur aktuellen Studie noch deutlich erhöht. Bei initialer BMP-2 Freisetzung zeigten sich signifikante Unterschiede in der Mineralisation am Tag 42 sowie in der Steifigkeit bereits am Tag 28 und 42 im Vergleich zur Kontrolle. Auch wenn die verzögerte Freisetzung bezüglich des letztendlichen Heilungserfolges keine Überlegenheit ergibt, kann vermutet werden, dass die zeitliche Änderung des Auftretens signifikanter Unterschiede die verzögerte Freigabe widerspiegelt. Insofern kann diese Studie als Basis zur Adaptierung von Freisetzungsmustern entsprechend der physiologischen Sensitivität von Zellen und Geweben dienen.
Literatur
1. Kratzel C, Bergmann C, Duda G, Greiner S, Schmidmaier G, Wildemann B. Characterization of a rat osteotomy model with impaired healing. BMC Musculoskelet Disord. 2008;9:135. DOI: 10.1186/1471-2474-9-135 External link
2. Wildemann B, Lange K, Strobel C, Fassbender M, Willie B, Schmidmaier G. Local BMP-2 application can rescue the delayed osteotomy healing in a rat model. Injury. 2011 Aug;42(8):746-52. DOI: 10.1016/j.injury.2010.11.012
Deutscher Kongress für Orthopädie und Unfallchirurgie (DKOU 2014). Berlin, 28.-31.10.2014. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2014. DocGR12-368
doi: 10.3205/14dkou476, urn:nbn:de:0183-14dkou4761
Published: October 13, 2014
© 2014 Faßbender et al.
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by G. H. | Nov 12, 2018 | Anti Aging, News, Rheumatologie + Osteoporose
Vertikale Vibration erhöht den positiven Effekt von Östrogen und Raloxifen auf die Frakturheilung des osteopenischen Knochens der Ratte
Stürmer EK, Komrakova M, Sehmisch S, Tezval M, Schäfer N, Hallecker J, Stürmer KM
Fragestellung: Osteoporose wird aufgrund des demographischen Wandels ein zunehmendes Problem unserer Gesellschaft. Heute existieren verschiedene anti-osteoporotische Therapien, die in erster Linie das Ziel haben, die Knochendestruktion zu verzögern. Teilweise haben sie auch einen anabolen Effekt auf den Knochenstoffwechsel und damit auch auf die Frakturheilung des osteoporotischen Knochens. Ihre Auswirkung lässt jedoch Raum für weitere Optimierung der Heilung; diesem könnte eine biomechanische Stimulation füllen.
Methodik: In der vorliegenden Studie werden anhand des Modells der ovarektomierten Ratte die beiden Anti-Osteoporosepharmaka der I. Wahl Östrogen (E) und Raloxifen (R) in ihrer Wirkung mit und ohne additive biomechanischer Stimulation (WBV; 70 Hz, 2x täglich für 6 Wochen) auf den heilenden metaphysären Knochen untersucht. Zweiundsiebzig 3 Monate alte weibliche Sprague-Dawley Ratten wurden bilateral ovarektomiert, um innerhalb von 8 Wochen ein manifeste Osteoporose zu entwickeln; 12 wurden intakt belassen. Im Folgenden wurden die metaphysären Tibiae osteotomiert und die Tiere randomisiert den Gruppen (n=12) OVX, OVX+WBV, OVX+E, OVX+E+WBV, OVX+R und OVX+R+WBV zugeordnet. Nach 6 Wochen wurden die Tibiae biomechanisch, histomorphometrisch, computertomographisch (µCT) und genanalytisch untersucht.
Ergebnisse und Schlussfolgerung: E und R- Applikation führt zur signifikanten Verbesserung der BMD und der trabekulären Dichte (p<0,05); die WBV allein hatte nur selten einen signifikanten Einfluss auf den osteoporotischen Knochen. Die Kombination aus Hormonen und WBV zeigte eine signifikante Verbesserung der Qualität (p<0,05), des endostalen Kallus (R+WBV; p<0,01) und der Trabekeldichte (E+WBV, R+WBV; beide p<0,05)). Auch die Genexpression der Osteoklasten-spezifischen TRAP war signifikant durch Applikation von E, R oder kombiniert mit biomechanischer Stimulation(E+WBV und R+WBV; p<0,01), erniedrigt.
Die kombinierte Applikation von WBV mit E oder R verbessert sowohl die Frakturheilung, als auch die biomechanischen und morphologischen Eigenschaften des osteoporotischen Knochens. Ihre Effekte sind synergistisch und nicht competitiv. Alle in diesem Projekt angewandten Stimuli sind für den Menschen zugelassen, so dass sie auch im Klinischen Alltag Anwendung finden könnten.
Deutscher Kongress für Orthopädie und Unfallchirurgie (DKOU 2014). Berlin, 28.-31.10.2014. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2014. DocGR12-681
doi: 10.3205/14dkou474, urn:nbn:de:0183-14dkou4747
Published: October 13, 2014
© 2014 Stürmer et al.
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by G. H. | Mai 22, 2018 | Anti Aging, Hüfte + Endoprothetik, News
Auswirkungen der Acetabulumfraktur auf die Erwerbsfähigkeit
Schäffler A, König B, Geiger N, Freude T, Stöckle U, Stuby F
Fragestellung: Verletzungen des Acetabulum treten mit ca. 3 pro 100.000 Einwohner jährlich eher selten auf. Acetabulumfrakturen stellen als Gelenkverletzungen eine eigene Entität dar, weil sie bezüglich Diagnostik, Klassifikation und Behandlung anderen Grundsätzen unterliegen als die Beckenringverletzungen. Sie entstehen bei jungen Patienten durch Traumata mit hoher kinetischer Energie, entsprechend treten sie bei 47% bis >80% im Rahmen von Mehrfachverletzungen auf. Erkenntnisse über die Auswirkungen des Unfalles auf die Erwerbsfähigkeit sind spärlich.
Methodik: Die Daten wurden aus dem Patientenpool der von 2003-2011 in unserer Klinik stationär behandelten Patienten erfasst. Eingeschlossen wurden alle Patienten die gleichzeitig auch prospektiv für die AG Becken III der DGU erfasst wurden und eine berufsgenossenschaftlich versicherte Acetabulumfraktur erlitten hatten. Ein Jahr nach dem ersten Anschreiben wurde die Daten-Akquisition beendet. Die Datenerhebung erfolgte mit Unterstützung der jeweiligen Berufsgenossenschaften. Folgende Daten wurden erfasst:
- Frakturtyp und Versorgungsart
- Wie lange war der Patient Arbeits-/ Erwerbsunfähig?
- War eine Rückkehr an seinen alten Arbeitsplatz möglich?
- Ist der Verunfallte wieder erwerbsfähig?
- Musste der Verunfallte eine Umschulung beantragen?
- Wie hoch wurde die Minderung der Erwerbsfähigkeit (MdE) bei der Rentenbegutachtung eingeschätzt?
Ergebnisse und Schlussfolgerung: Insgesamt konnten 58 Patienten in die Studie eingeschlossen werden. 9 Patienten wurden konservativ, 49 Verletzte operativ therapiert. Ein Patient verstarb während des Klinikaufenthaltes an Multiorganversagen, ein weiterer Patient verstarb 7 Monate nach dem Unfall im Alter von 83 Jahren, ein Zusammenhang mit der Azetabulumfraktur wurde nicht gesehen. 8 der Unfallverletzten waren bereits zum Zeitpunkt des Unfalles im Ruhestand, der Unfall ereignete sich hier bei einer Nebentätigkeit. Von 8 Patienten waren keine Daten diesbezüglich vorliegend. Es konnten 40 Datensätze (69%) bestehend aus 3 weiblichen und 37 männlichen Patienten mit einem durchschnittlichen Alter von 50,45 Jahren ausgewertet werden. In 11 Fällen lag eine kombinierte, in 29 Fällen eine einfache Acetabulumfraktur nach Letournel vor. Die durchschnittliche Dauer der Arbeitsunfähigkeit betrug 24,6 Monate (Range 3,5-28). 16 Patienten war es möglich wieder an den Arbeitsplatz zurückzukehren, 24 Patienten war dies nicht möglich. Bei 3 Patienten konnte eine Umschulung vorgenommen werden. Die durchschnittliche MdE im 1. Rentengutachten betrug 30%, im 2. Rentengutachten 20%. Die einzelnen Einschätzungen auf dem unfallchirurgischen Fachgebiet belaufen sich zwischen 0% und 60%. Diese Studie zeigt welche Auswirkungen die Acetabulumfraktur auf die Arbeits- und Erwerbsfähigkeit und damit die soziale Integration der Betroffenen haben können.
Deutscher Kongress für Orthopädie und Unfallchirurgie (DKOU 2014). Berlin, 28.-31.10.2014. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2014. DocWI55-420
doi: 10.3205/14dkou394 , urn:nbn:de:0183-14dkou3946
Published: October 13, 2014
© 2014 Schäffler et al.
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by G. H. | Mai 15, 2018 | Anti Aging, Hüfte + Endoprothetik, News
Der Demenz kranke Patient mit proximaler Femurfraktur, ein Garant für postoperative Komplikationen und ein schlechtes frühfunktionelles Ergebnis?
Bliemel C, Eschbach D, Oberkircher L, Aigner R, Ruchholtz S, Bücking B
Fragestellung: Die Behandlung von Patienten mit Frakturen des proximalen Femurs ist mit hohen Komplikationsraten und schlechten Langzeitergebnissen assoziiert. Es ist anzunehmen, dass Patienten mit darüber hinaus bestehender Demenz, aufgrund von zusätzlich bestehenden motorischen und kognitiven Einschränkungen, für postoperative Komplikationen anfälliger sind und ein insgesamt schlechteres frühfunktionelles Ergebnis erreichen.
Ziel der vorliegenden Studie war es, den Einfluss einer begleitenden kognitiven Einschränkung auf den akutstationären Behandlungsverlauf zu ermitteln.
Methodik: In einem überregionalen Traumazentrum wurden operativ versorgte Patienten mit proximaler Femurfraktur welche älter als 60 Jahre waren prospektiv erfasst. Es wurden patientenspezifische Parameter (u.a. Barthel-Index, ASA Score, Patientenalter) erhoben. Darüber hinaus wurde im Verlauf des Krankenhausaufenthaltes die stationäre Behandlungsdauer, die Krankenhausmortalität, die Verlegungsart, perioperative Komplikationen sowie die Ergebnisse im Timed up and Go Test und im Tinetti Test (Balance-Test und Gehprobe) dokumentiert. Der Nachweis einer Demenz wurde mittels des Mini-Mental-Status-Test (MMST) erbracht.
Die Auswertung der Messergebnisse erfolgte zum Einen für Patienten ohne (MMST >25 Punkte) und mit diagnostizierter leichter (MMST <25 Punkte) Demenz, sowie zum Anderen für Patienten mit mittelgradiger (MMST <20 Punkte) und schwerer (MMST <10 Punkte) Demenz.
Ergebnisse und Schlussfolgerung: 402 Patienten mit hüftgelenksnaher Femurfraktur wurden in die Studie eingeschlossen. 33,1% aller Patienten hatten eine diagnostizierte mittelgradige oder schwere Demenz. Die Krankenhausmortalität aller Patienten lag bei 6,2%. Patienten mit nachgewiesener mittelgradiger oder schwerer Demenz verstarben signifikant häufiger während der akutstationären Behandlung (4,5% vs. 9,8%). Bei Vergleich von Patienten ohne oder leichter Demenz mit Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Demenz, konnten bezüglich der Rate an postoperativen Komplikationen keine signifikanten Unterschiede festgestellt werden. Signifikant schlechtere Ergebnisse zeigten sich für Patienten mit mittelgradiger und schwerer Demenz bezüglich des Barthel-Index bei Entlassung (25 vs. 60 Punkte) sowie der postoperativen Mobilisation gemessen anhand des Timed up and Go Test (90 vs. 34 Sekunden), des Tinetti Test Balance (1,7 vs 5,8 Punkte) und des Tinetti Test mit Gehprobe (2,2 vs. 6,4 Punkte). Der akutstationäre Aufenthalt von Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Demenz war signifikant kürzer (12,2 vs. 14,6 Tage). Demenzkranke Patienten wurden poststationär vornehmlich in Pflegeheime oder in das häusliche Umfeld entlassen.
Patienten mit proximaler Femurfraktur stellen ein fragiles Patientengut, mit insgesamt erhöhter Mortalitätsrate, dar. Die Ergebnisse unserer Studie geben einen Hinweis darauf, dass Patienten mit vorbestehender mittelgradiger und schwerer Demenz darüber hinaus einen überproportional starken Verlust ihrer Alltagsaktivität erfahren.
Deutscher Kongress für Orthopädie und Unfallchirurgie (DKOU 2014). Berlin, 28.-31.10.2014. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2014. DocWI55-239
doi: 10.3205/14dkou393 , urn:nbn:de:0183-14dkou3932
Published: October 13, 2014
© 2014 Bliemel et al.
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by G. H. | Mai 23, 2016 | Anti Aging, Hüfte + Endoprothetik, News, Rheumatologie + Osteoporose
Welche Faktoren beeinflussen die Fortschritte der Mobilisation von geriatrischen Patienten mit proximaler Femurfraktur in der frühen postoperativen Phase – Eine prospektive Beobachtungsstudie
Bücking B, Ruchholtz S, Bliemel C, Eschbach D, Rene A, Oberkircher L, Debus F
Fragestellung: Proximale Femurfrakturen sind eine häufige Verletzung bei geriatrischen Patienten. Eine frühzeitige Mobilisation dieser Patienten ist wichtig zur Vermeidung kurzfristiger Komplikationen und für die Langzeitfunktion. Das Ziel der vorliegenden Studie war es, unabhängige Einflussfaktoren auf den Mobilisationsfortschritt von Patienten in der frühen postoperativen Phase nach proximaler Femurfraktur zu finden.
Methodik: 305 Patienten >60 Jahre nach proximaler Femurfraktur wurden in diese prospektive Beobachtungsstudie eingeschlossen. Einschlusskriterium waren Gehfähigkeit vor dem Unfall und ein Krankenhausaufenthalt >10 Tage und
Erhoben wurden demographische Daten der Patienten, der Frakturtyp, der Hb-Wet bei Aufnahme, der Zeitraum bis zur Operation, die Versorgungsart, die Dauer der Operation, der ASA Score, der Barthelindex (BI), die Geriatrische Depressionsskala und der Charlson Comorbilitäts Index (CCI) vor dem Trauma erhoben, Die Patienten wurden anhand des Mini Mental State Examination (MMSE) Testes in Demenzstadien eingeteilt.
Als Zielparameter wurden die Gehfähigkeit 4 Tage postoperativ und das Treppensteigen zum Zeitpunkt der Entlassung definiert. Ebenso wurde der Tinetti Test bei Entlassung dokumentiert.
Nach bivariater Analyse wurden die oben genannten Parameter in ein multivariates Modell mit Backward selection eingegeben.
Ergebnisse und Schlussfolgerung: Unabhängige Einflussfaktoren für die Gehfähigkeit 4 Tage postoperativ waren der BI (OR=1.022, p=0,016), der CCI (OR=0,834, p=0,007), eine milde Demenz (MMSE=20-26, OR=0,412, p=0,005) und eine mittlere bis schwere Demenz ( MMSE=0-19, OR=0,335, p=0,007) verglichen mit Patienten ohne Demenz. Die Fähigkeit Treppen steigen zu können bei Entlassung war beeinflusst durch das Alter (OR=0,862, p<0,001), den BI (OR=1,072, p=0,009), einer milden Demenz (OR=0,251, p=0,002), mittleren bis schweren Demenz (OR=0,095, p=0,036), der Zeit bis zur Operation (OR=0,957, p=0,029), der Operationsdauer (OR=0,982, p=0,019) und dem Versorgungstyp ( Prothese OR=7.634, p=0,001). Der Tinetti Test bei Entlassung war abhängig vom BI (β=0.362, p<0.001), einer milde Demenz (β=-0.184, p=0.004), mittleren bis schweren Demenz (β=-0.315, p<0.001), und dem Versorgungstyp (Prothese; β=0.223, p<0.001).
Die Daten betätigen die den negativen Einfluss einer eingeschränkten Kognition auf die Prognose nach proximaler Femurfraktur, so dass insbesondere die Behandlung dementer Patienten optimiert werden sollte. Bezüglich der Frühmobilisation scheint eine frühzeitige Versorgung ebenso wie eine Prothesenimplantation von Vorteil. Die diesbezüglichen Langzeitergebnisse bleiben abzuwarten.
Deutscher Kongress für Orthopädie und Unfallchirurgie (DKOU 2014). Berlin, 28.-31.10.2014. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2014. DocWI15-1314
doi: 10.3205/14dkou043, urn:nbn:de:0183-14dkou0432
Published: October 13, 2014
© 2014 Bücking et al.
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