by R-Dorotka | Apr 3, 2019 | Chirurgische Orthopädie, Konservative Orthopädie, News
In vitro Untersuchung neuer Antibiotika-Kombinationen mit Calciumsulsphat zur lokalen Behandlung von Knochen- und Gelenksinfekten. Die nahezu konstante Freisetzung von Ceftriaxon bietet neue Behandlungsmöglichkeiten
Rönn K, Wahl P, Bohner M, Decosterd L, Festa S, Gautier E
Fragestellung: Antibiotika werden bei Knochen- und Gelenksinfekten lokal eingesetzt, um die Probleme einer schlechten Penetration zu umgehen und das Risiko einer Organtoxizität bei systemischer Verabreichung zu vermeiden. Zusätzlich kann die Trägersubstanz dazu beitragen, postoperativen Totraum zu füllen. Klassisch lokal eingesetze Aminoglykoside wie Gentamicin oder Glykopeptide wie Vancomycin erlauben aber nicht alle Infekte adäquat abzudecken. Die Standart-Trägersubstanz ist bis heute PMMA-Zement, wodurch zusätzliche Operationen zur Entfernung nötig werden. Ausserdem wird das Antibiotikum nur zu Beginn in therapeutischen Dosen freigesetzt. Als bessere Substanz bietet sich Calciumsulphat (CaSO4) an. Es ist mit verschiedenen Antibiotika kompatibel, löst sich über die Zeit auf und kann resorbiert werden. Das Ziel dieser Studie war es, neue Kombinationen von Calciumsulphat mit verschiedenen Antibiotika, deren Freisetzung über die Zeit, antimikrobielle Aktivität sowie Stabilität in vitro zu bestimmen.
Methodik: Antibiotika-CaSO4-Kugeln wurden gemäss bekannter Methoden hergestellt. Das Verhältnis des Antibiotikums zum CaSO4-Hemihydratpulvers war 8%, die Zugabe von demineralisiertem Wasser erfolgte gemäss Bedarf, um das Material verarbeiten zu können. Überschüssiges Wasser wurde durch Dessikation vor dem Elutionsexperiment entfernt. Die gewählten Antibiotika waren Flucloxacillin, Piperaccillin/Tazobactam, Cefuroxim, Ceftriaxon, Ceftazidim, Cefepim, Meropenem, Ciprofloxacin, Levofloxacin und Clindamycin. Das Elutionsexperiment erfolgte über 6 Wochen, zuerst in PBS-Lösung, anschliessend in Rinderplasma, was mit Enoxaparin antikoaguliert wurde. Die Bestimmung der Antibiotikakonzentration erfolgte mit LC-MS/MS in regelmässigen Abständen aus der täglich gewechselten Elutionsflüssigkeit. Diese Chromatographieresultate wurden durch Agardiffusionstests bestätigt, je nach Antibiotikaspektrum mit S.aureus ATCC 25922 oder E. coli ATCC 35218.
Ergebnisse und Schlussfolgerung: Piperacillin-Tazobactam, Ceftazidim, Cefepim sowie Meronem zeigten eine rasche Reduktion der Konzentration sowie der Aktivität. Flucloxacillin und Cefuroxim blieben in klinisch relevanten Konzentrationen über 4 Wochen präsent. Ciprofloxacin und Levofloxacin sogar für 6 Wochen, wenn auch in zunehmend abnehmenden Konzentrationen. Diese liegen anfangs aber in einem Bereich, wo lokale Zelltoxizität zu erwarten ist. Flucloxacillin, Cefuroxim sowie Clindamycin könnten klinischen Einsatz finden, vor allem, wenn eine begrenzte Wirkungsdauer von Tagen bis Wochen erwünscht ist.
Herausstechend zeigte sich Ceftriaxon, wo eine nur leichte Abnahme der Konzentration von ca. 130 mg/l auf ca. 75 mg/l über 6 Wochen erfolgte, bei einer anhaltend hohen antimikrobiellen Aktivität.
Dieses Experiment eröffnet neue Möglichkeiten zum lokalen Einsatz von Antibiotika mit CaSO4 als resorbierbare Trägersubstanz. Insbesondere ist die fast konstante Freisetzung von Ceftriaxon von grossem Interesse, da hohe Konzentrationen über 6 Wochen beobachtet wurden.
Deutscher Kongress für Orthopädie und Unfallchirurgie (DKOU 2014). Berlin, 28.-31.10.2014. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2014. DocGR17-268
doi: 10.3205/14dkou522, urn:nbn:de:0183-14dkou5224
Published: October 13, 2014
© 2014 Rönn et al.
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by G. H. | Mrz 19, 2019 | Chirurgische Orthopädie, Konservative Orthopädie, News
Molekulare Grundlagen der Beeinflussung hämodynamischer Parameter durch blaues LED-Licht in vitro und in vivo
Volkmar CM, Kotte K, Opländer C, Deck A, Born M, Liebmann J, Windolf J, Suschek C
Fragestellung: Eine gestörte Hämodynamik im Wundmilieu korreliert häufig mit einer verzögerten/gestörten Wundheilung; wohingegen durch exogene Applikation von Stickstoffmonoxid (NO) ein gestörter venöser sowie arterieller Blutfluss verbessert werden kann. Wir haben erstmals in vitro sowie in vivo den Einfluss der in der menschlichen Haut durch blaues Licht induzierten nicht-enzymatischen NO-Freisetzung auf die lokale Hämodynamik des lichtexponierten Hautareals untersucht.
Methodik: Es wurden in vivo-Studien an gesunden Probanden und in vitro-Studien an humanen Hautexplantaten und artifizieller humaner Epidermis durchgeführt. Für alle Studien liegen positive Ethikvoten vor. Als Lichtquelle diente ein LED-Array (light emitting diodes), welches gepulstes sowie ungepulstes Licht der Wellenlänge 453 nm emittierte. Die Bestimmung von NO und seiner bioaktiven Derivate (nitrosierte Thiole) erfolgte mittels Chemilumineszenz-Detektion. Toxizität wurde mittels MTT- und TUNEL-Assay quantifiziert. Der lokale Blutfluss wurde in vivo nichtinvasiv mittels eines Mirco-light Guide Spektrophotometers charakterisiert. Es wurden 100 µM Nitrit-Creme bzw. Nitrit-Lösung auf der Hautoberfläche aufgetragen.
Ergebnisse und Schlussfolgerung: Die Bestrahlung mit blauem LED-Licht mit Dosen von bis zu 250 J/cm2 führte in den Hautpräparaten zu keinen nekrotischen oder apoptotischen Ereignissen. Die Zellvitalität blieb unverändert. Weiterhin zeigten wir, dass blaues Licht in der Lage ist sowohl in vitro in bestrahlten Lösungen sowie in vivo in bestrahlter menschlichen Haut photolabile NO-Derivate (nitrosierte Thiole) zu NO zu spalten. Den zugrundeliegenden Mechanismus des Photozerfalls haben wir aufgeklärt. Weiterhin fanden wir eine eindeutige Korrelation zwischen der erwähnten Licht-induzierten kutanen NO-Generierung und einem signifikanten erhöhten (über 80 %) lokalen Blutfluss in oberflächlichen (1-2 mm) sowie tieferen (6-8 mm) Hautregionen. Dabei zeigte sich, dass bezüglich der Blutflusserhöhung die intrakutane Einbringung höherer Lichtenergien durch die Verwendung gepulster Lichtquellen einen eindeutigen Vorteil gegenüber konstanten Lichtquellen hatte. Darüberhinaus konnten vor der Strahlung aufgetragene Nitrit-Lösungen den kutanen NO-Speicher sowie die erwähnte Steigerung des Blutflusses erhöhen.
Diese Ergebnisse zeigen, dass blaues LED-Licht nebenwirkungsarm die Durchblutungsrate der Haut signifikant steigert, wobei gepulstes Licht sich trotz minimalem Temperaturanstieg an der Hautoberfläche am effektivsten erweist. Dieser Anstieg korreliert mit der Menge der intrakutan erzeugten NO-Rate sowie der Menge bioaktiver NO-Derivate im bestrahlten Hautareal.
Aufgrund der beobachtete Effekte bietet blaues Licht zur Steigerung der NO-abhängigen oberflächlichen, lokalen Durchblutung eine sinnvolle Ergänzung in der Therapie von Wunden, die durch eine hämodynamische Störung charakterisiert sind. Auch das zusätzliche Auftragen einer Nitrit-Lösung könnte in Betracht gezogen werden.
Deutscher Kongress für Orthopädie und Unfallchirurgie (DKOU 2014). Berlin, 28.-31.10.2014. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2014. DocGR17-1202
doi: 10.3205/14dkou518, urn:nbn:de:0183-14dkou5181
Published: October 13, 2014
© 2014 Volkmar et al.
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by G. H. | Mrz 19, 2019 | Chirurgische Orthopädie, News, Schulter
Die Inhibition der Phosphodiesterase 5, jedoch nicht der Phosphodiesterase 3, reduziert die Gewebenekrose in kritisch perfundierten muskulokutanen Lappen am atherosklerotischen Mausmodell
Mörsdorf P, Schröder T, Pohlemann T, Menger M, Holstein JH
Fragestellung: Ischämiebedingte Mikrozirkulationsstörungen mit nachfolgender Nekrose stellen in der plastischen und rekonstruktiven Lappenchirurgie nach wie vor ein Problem dar, welches letztlich im partiellen oder vollständigen Lappenverlust münden kann. Neben Minderperfusion spielen Entzündung und endotheliale Dysfunktion dabei eine entscheidende Rolle. Insbesondere Patienten mit Atherosklerose weisen Perfusionsstörungen auf, welche diese Ischämie verstärken können. Ziel dieser Studie war es zu untersuchen, welchen Einfluss eine medikamentöse Präkonditionierung mit spezifischen Inhibitoren der Phosphodiesterase auf Mikrozirkulation und Perfusionsausfall eines random pattern flap unter atherosklerotischen Bedingungen hat.
Methodik: An ApolipoproteinE-defizienten Mäusen wurde ein random pattern flap gehoben und in einer Rückenhautkammer fixiert. Mittels repetitiver Fluoreszenzmikroskopie analysierten wir die Mikrozirkulation, wobei die Ausdehnung der Gewebenekrose sowie die funktionelle Kapillardichte jeweils im proximalen, zentralen und distalen Lappenanteil als Endpunkte dienten. Zusätzlich wurde am Versuchsende das Serum-Gesamtcholesterin bestimmt und mit dem des Wildtyps verglichen. Die Medikamentengabe erfolgte jeweils 24h vor Lappenhebung sowie an den ersten 4 Tagen des Versuchs. Die Tiere wurden randomisiert folgenden Versuchsgruppen zugeteilt: (I) Cilostazol (Phosphodiesterase (PDE)3-Inhibitor; 30mg/kgKG; n=11); (II) Sildenafil (Phosphodiesterase 5-Inhibitor; 5mg/kgKG; n=11); (III) NaCl-behandelte Kontrollgruppe (n=9).
Ergebnisse und Schlussfolgerung: In der Kontrollgruppe zeigte sich ein zunehmender Ausfall der kapillaren Perfusion in allen Lappenarealen, was letztendlich zu einer Lappennekrose von ca. 65% führte. Die mit Sildenafil als Inhibitor der PDE 5 präkonditionierten Tiere wiesen eine etwas höhere Kapillardichte auf, was zu einer signifikant reduzierten Lappennekrose ab dem dritten Beobachtungstag führte (41%; p<0,05). Bei den mit Cilostazol als PDE3-Inhibitor behandelten Tieren ließ sich in allen Lappenanteilen eine wesentlich geringere Kapillardichte verzeichnen, welche ab Tag 7 in einem vollständigen Erliegen der kapillaren Perfusion mündete. Die resultierte in einer Gewebenekrose von insgesamt 76%. Die Gesamtcholesterinkonzentrationen der ApoE-Knockout-Mäuse waren im Vergleich zum Wildtyp um den Faktor 18 bis 21 erhöht (p<0,001).
Unsere Ergebnisse zeigen, dass eine Inhibition der PDE 5 im kritisch perfundierten atherosklerotischen Mausmodell die Entstehung der Gewebenekrose vermindern kann. Dies stellt einen möglichen Ansatz dar, dem ischämiebedingten Lappenverlust bei Patienten mit manifester Atherosklerose vorzubeugen. Die Inhibition der PDE 3 führt hingegen zu einer weiteren Verschlechterung der Mikrozirkulation.
Deutscher Kongress für Orthopädie und Unfallchirurgie (DKOU 2014). Berlin, 28.-31.10.2014. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2014. DocGR17-1091
doi: 10.3205/14dkou517, urn:nbn:de:0183-14dkou5171
Published: October 13, 2014
© 2014 Mörsdorf et al.
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by G. H. | Feb 13, 2019 | Chirurgische Orthopädie, Konservative Orthopädie, News
Volumetrische Quantifizierung von Knorpelregeneraten mittels Ultraschallbiomikroskopie am Schafsmodell
Schöne M, Männicke N, Marquaß B, Aydogan E, Zscharnack M, Josten C, Schulz R, Raum K
Fragestellung: Zur Beurteilung von Knorpelregeneraten in experimentellen Studien gilt die histologische Untersuchung und Klassifizierung als der derzeitige Goldstandard. Nachteilig ist, dass es sich hierbei um die Beurteilung eines 2D Schnittbildes handelt welches als repräsentativ für den gesamten 3D Defekt gesehen wird. Hier bietet sich die Ultraschallbiomikroskopie (UBM) als additive Untersuchung an, da sie nicht-destruktiv eine 3D Abbildung der gesamten Knorpelschicht ermöglicht. Daraus abgeleitete volumetrische Daten sollten in dieser Studie genutzt werden, um Knorpelregenerate retrospektivisch zu charakterisieren.
Methodik: An 32 Schafen wurde an beiden medialen Femurkondylen je ein vollschichtiger Knorpeldefekt (7 mm Durchmesser) gesetzt. Im Anschluss erfolgte die Versorgung mit einem stammzellbesiedelten Kollagen-I-Hydrogel (Fa. Arthro Kinetics) oder einem unbesiedelten Leergel, die kontralaterale Seite blieb als Kontrolle unbehandelt.
Nach 1- bzw. 2-jähriger Standzeit erfolgte die verblindete Explantation der Kondylen. Nach makroskopischer Beurteilung wurde die Defektregion mit einem portablen UBM (laterale Auflösung 50 µm) gescannt. Die Auswertung der 3D Datensätze erfolgte mit eigens entwickelter Software.
Zunächst wurden die Oberfläche und der Knorpel-Knochenübergang automatisch rekonstruiert, gefolgt von manueller Kontrolle und Korrektur bei Bedarf. Auf Grundlage der rekonstruierten Flächen außerhalb des Defektbereiches wurden die präoperativen Verläufe von Oberfläche und Knorpel-Knochenübergang im Defektbereich abgeschätzt. Anhand der Differenzen zwischen den prä- und postoperativen Grenzflächen wurden Knorpeldicke und die Volumina von entferntem Gewebe, neuem Gewebe, hypertropher Ossifikation, Zysten und neuem knorpelartigem Gewebe berechnet.
An 6 Datensätzen von gesundem Gelenkknorpel wurde die Methode zum Abschätzen der präoperativen Grenzflächen überprüft und deren Genauigkeit quantifiziert.
Ergebnisse und Schlussfolgerung: Der mittlere Fehler aufgrund der Abschätzung der Grenzflächen lag bei 0,6%, die maximale Abweichung bei 1,5%.
Die operierten Schafsproben wiesen eine Knorpeldicke von 0,98 ± 0,29 mm auf. Das entfernte Volumen lag bei 31,6 ± 9,9 mm³, ohne signifikante Unterschiede bezüglich Standzeit und Seite. Die relative Defektfüllung war nach einem Jahr Standzeit mit 64 ± 19% signifikant kleiner als nach zwei Jahren mit 79 ± 11%. Davon blieb der Anteil hypertropher Ossifikation mit 10 ± 12% (Median ± IQR) über beide Jahr unverändert, die Menge des neuen knorpelartigen Gewebes nahm jedoch signifikant zu. Das Volumen von Zysten war nach einem Jahr signifikant größer als nach zwei Jahren (5,9 vs. 2,5 mm³).
Durch die UBM-Daten konnten erstmals Volumendaten zur Knorpelregeneration und Defektsetzung am Großtier gezeigt werden. Aus knorpelregenerativer Sicht ist eine signifikante Zunahme der Defektfüllung zwischen erstem und zweitem Jahr interessant. Die UBM stellt eine sinnvolle Ergänzung zur histologischen Untersuchung dar und übertrifft die Auflösung experimenteller Hochfeld-MRT.
Deutscher Kongress für Orthopädie und Unfallchirurgie (DKOU 2014). Berlin, 28.-31.10.2014. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2014. DocGR15-1059
doi: 10.3205/14dkou501, urn:nbn:de:0183-14dkou5011
Published: October 13, 2014
© 2014 Schöne et al.
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by G. H. | Jän 10, 2019 | Chirurgische Orthopädie, Konservative Orthopädie, News
Glucosaminsulfat reduziert die Matrixmetalloproteinasen-Expression von Osteosarkomzellen in vitro
Ulrich J, Pohlig F, Lenze U, Schauwecker J, Lenze F, von Eisenhart-Rothe R
Fragestellung: Das invasive Wachstum und die schnelle Metastasierung von Osteosarkomen steht in enger Verbindung mit der vermehrten Expression von Matrixmetalloproteinasen (MMPs). In diesem Zusammenhang besonders hervorzuheben sind MMP 2, 3, und 9. Die Hemmung dieser MMPs kann das Metastasierungsrisiko von Osteosarkomen reduzieren. In arthrotischen Gelenken konnte die Hemmung dieser MMPs durch Glucosaminsulfat bereits nachgewiesen werden. Ziel dieser Studie war es, in vitro den Einfluss von Glucosaminsulfat auf die Expression von MMP 2, 3 und 9 in Osteosarkomzellen zu untersuchen.
Methodik: Etablierte Osteosarkomzelllinien (SaOs-2 und MG-63) wurden für 3 Tage nach Herstellerangaben kultiviert und anschließend auf Zellkulturplatten ausgesiedelt. Nach 24 h wurde das Medium gewechselt und Glucosaminsulfat in den Konzentrationen 10, 50 und 100 µg/ml zugegeben. Die Zellen der Kontrollprobe wurden mit normalem Medium kultiviert. Nach 42 h wurden die Zellen mit Trypsin gelöst und die RNA isoliert. Nach Umschreibung in cDNA konnte eine relative Quantifizierung mittels real-time PCR durchgeführt werden. Des Weiteren erfolgte eine zusätzliche Quantifizierung von MMP 3 und 9 aus Zelllysat mittels ELISA. Auf Bestimmung von MMP 2 mittels ELISA wurde aufgrund der nur marginalen Unterschiede in der real-time PCR verzichtet. Zur Beurteilung der Zellviabilität wurde zudem eine colorimetrische Messung mittels WST-Assay durchgeführt.
Ergebnisse und Schlussfolgerung: Sowohl bei MG-63- als auch bei SaOs-2-Zellen zeigte sich eine signifikante aber nicht konzentrationsabhängige Downregulaton der Expression von MMP 3 durch Glucosaminsulfat (p<0,05). Ähnliche Ergebnisse konnten wir für MMP 9 erzielen, allerdings ohne statistische Signifikanz. Auch hier zeigte sich keine Abhängigkeit von der Glucosaminsulfatkonzentration. Die Expression von MMP 2 wurde durch Glucosaminsulfat kaum beeinflusst. Im ELISA konnten die PCR-Ergebnisse für MMP 3 und 9 bestätigt werden.
Die Zellviabilität wurde durch Glucosaminsulfat in den von uns verwendeten Konzentrationen nicht beeinflusst.
Die vorliegende Studie zeigt erstmalig eine Downregulation von MMP 3 und 9 in Osteosarkomzellen durch Glucosaminsulfat. Dies konnte sowohl auf RNA- als auch auf Proteinebene nachgewiesen werden. Diese Ergebnisse lassen auf eine verminderte Invasivität der mit Glucosaminsulfat behandelten Tumorzellen und somit eine mögliche Verminderung des Metastasierungsrisikos von Osteosarkomen schließen.
Deutscher Kongress für Orthopädie und Unfallchirurgie (DKOU 2014). Berlin, 28.-31.10.2014. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2014. DocGR13-1300
doi: 10.3205/14dkou488, urn:nbn:de:0183-14dkou4887
Published: October 13, 2014
© 2014 Ulrich et al.
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by G. H. | Jän 10, 2019 | Chirurgische Orthopädie, Konservative Orthopädie, News
Induktion der osteogenen Differenzierung von mesenchymalen Stammzellen durch Crosstalk mit Osteoblasten
Schmal H, Glück M, Alini M, Stoddart M, Südkamp NP, Salzmann GM
Fragestellung: An der natürlichen Knochenheilung sind sowohl Osteoblasten (OB) als auch mesenchymale Stammzellen (MSC) beteiligt, eine Zellkombination, die auch das Potential für Tissue Engineering Applikationen hat. Ziel dieser Studie war die Analyse des Einflusses von OB auf die osteogene Differenzierung von MSC unter Berücksichtigung der optimalen Zellkulturbedingungen und des Einflusses von TGFβ.
Methodik: Humane OB und MSC wurden in einer in vitro trans-well Ko-Kultur über 28 Tage untersucht. Die Kalzifizierung wurde spektroskopisch mit der optischen Dichte (OD) bei 450 nm und durch eine Alizarin-Rot-Färbung quantifiziert. Eine Analyse auf mRNA Niveau erfolgte mittels real time PCR.
Ergebnisse und Schlussfolgerung: In der Ko-Kultur mit OB kam es zur osteogenen Differenzierung der MSC, wobei sich bei einer Konzentration von 1% fetalem Kälberserum (FCS) die meiste Kalzifizierung im Vergleich zu höheren FCS-Anteilen des Standarddifferenzierungsmediums zeigte (p<0,05). Verglichen mit einer Kultur von reinen MSC oder OB fand sich eine Zunahme der OD bei 450 nm im Zeitverlauf bei allen Kulturen, die höchsten Werte ergaben sich jedoch am Ende in der Ko-Kultur MSC/OB (p<0,05). Es bestand erwartungsgemäß ein erheblicher Niveauunterschied zwischen der MSC-Negativkontrolle und den Kulturen mit OB. Diese Ergebnisse konnten mit der Alizarin-Rot-Färbung bestätigt werden. Das osteogene Differenzierungspotential wies erhebliche interindividuelle Unterschiede auf. Eine Vorhersage gelang durch Korrelation der OD 450 nm-Werte und der mRNA-Expression von Alkalischer Phosphatase (ALP) mit der population doubling rate (PDR) in der Expansionsperiode, wobei sich statistisch signifikante Zusammenhänge zwischen Proliferationsrate und Differenzierungspotential sowohl für OB als auch für MSC zeigten (p<0,0001). Durch den Zusatz von TGFβ kam es zur Inhibition der Kalzifizierung bei gleichzeitiger Hochregulation von Kollagen Typ I und Sp7-mRNA sowie Suppression von ALP (p<0,05).
Die Ergebnisse bestätigen die Induktion der osteogenen Differenzierung von MSC durch benachbarte OB am ehesten bedingt durch Sekretion parakriner Faktoren. Die Differenzierungsfähigkeit weist individuelle Unterschiede auf, welche durch eine Bestimmung der Proliferationsrate vorhergesagt werden kann. TGFβ scheint dabei die ersten Differenzierungsschritte zu unterstützen, die endgültige Kalzifizierung jedoch zu inhibieren.
Deutscher Kongress für Orthopädie und Unfallchirurgie (DKOU 2014). Berlin, 28.-31.10.2014. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2014. DocGR13-397
doi: 10.3205/14dkou486, urn:nbn:de:0183-14dkou4866
Published: October 13, 2014
© 2014 Schmal et al.
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